O que é mutação genética

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A palavra “mutação genética” é amplamente usada para comunicar que houve uma alteração permanente na sequência do DNA. Contudo, a palavra mutação, geralmente, é interpretada como sinônimo de uma alteração que ‘causa uma doença’ e, por isso, tem historicamente uma conotação negativa. 

Temos entre  4 a 5 milhões de “mutações” em nosso DNA.  Porém, a maioria das mutações no nosso DNA não estão associadas a doença, e podem estar ligadas a outras características do organismo (exemplo: cor do olho) ou, até mesmo, podem não ter impacto em nosso corpo (entenda mais abaixo).

Após a popularização dos estudos genômicos e o maior conhecimento do genoma humano, o uso da palavra “mutação”, na prática clínica, do aconselhamento e diagnóstico genético, passou a ser evitada.

Em 2015, o Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (ACMG) publicou novas diretrizes internacionais de nomenclatura para avaliar e classificar alterações genéticas, onde sugerem que a palavra mutação seja substituída pelo termo neutro ‘variante’, sendo essa palavra acompanhada por uma classificação baseada no impacto clínico da variante: patogênica, provavelmente patogênica, benigna, provavelmente benigna e de significado incerto (1).

Qual o impacto das variantes genéticas em nosso organismo?

O genoma humano possui três bilhões de pares de base em sua sequência. Entretanto, essa sequência de bases não é igual em todos os seres humanos. O genoma humano é 99.5% semelhante entre indivíduos, porém, os 0.5% restantes faz com que nenhum ser humano seja igual ao outro (2; Figura 1). 

Figura 1: Ilustração de um exemplo de variante genética no genoma de um paciente. Em uma região específica do genoma referência identificamos um códon (TTA) que codifica o aminoácido Leucina (Leu). No paciente, na mesma região, identificamos uma substituição do nucleotídeo Timina para Citocina (T>C) que codifica o aminoácido Serina (Ser). Essa troca de aminoácidos pode, ou não, influenciar na produção, ou na função, de uma proteína.

A variabilidade genética é uma parte essencial da vida. Ela contribui para a diferença entre todos os indivíduos, que vão desde a diferenças nas características físicas (como cor dos olhos e pele), como na predisposição a doenças e na resposta imunológica às infecções.

A variação genética pode ser a causa direta doenças raras (como a Atrofia muscular Espinhal, AME), pode resultar em uma maior ou menor predisposição para o desenvolvimento de doenças comuns (como diabetes e hipertensão), ou pode não ter nenhuma consequência na saúde. 

Quando análises genéticas utilizando sequenciamento de nova geração (NGS) são realizadas, milhares de variantes podem ser identificadas. Para saber se a variante causa ou não uma doença é preciso seguir diretrizes e analisar diversos dados da literatura e de bancos de dados genéticos. 

Para essa etapa, na Mendelics contamos com uma ferramenta de análises genômicas chamada Abracadabra que usa inteligência artificial para predizer o possível dano que uma variante detectada pode causar no organismo.

Quer saber mais sobre detecção e classificação de variantes genéticas? Leia esse artigo.

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Referências

1. Richards, S., Aziz, N., Bale, S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17, 405–423 (2015). https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
2. The 1000 Genomes Project Consortium., Corresponding authors., Auton, A. et al. A global reference for human genetic variation. Nature 526, 68–74 (2015). https://doi.org/10.1038/nature15393

O termo mutação diz respeito às mudanças no material genético, o que constitui a principal fonte de variação genética existente. Por garantir variabilidade genética, ou seja, garantir que indivíduos apresentem DNA diferentes, as mutações são consideradas um ponto importante para o processo de evolução dos seres vivos. É por meio delas que características adaptativas importantes surgem, o que garante a seleção de espécies mais adaptadas.

As mutações podem ser benéficas, neutras ou prejudiciais e, portanto, não são direcionadas, ocorrendo de forma aleatória. Isso quer dizer que uma mudança no DNA pode proporcionar uma melhoria no organismo, não causar nenhuma vantagem ou prejuízo ou ainda desencadear problemas, como no caso das doenças genéticas. Assim sendo, uma mutação não surge para garantir a evolução de um organismo, sendo completamente ao acaso.

Podemos classificar as mutações em somáticas e germinativas. As somáticas são aquelas que ocorrem em células responsáveis pela formação de tecidos e órgãos (células somáticas) e, portanto, normalmente, não são transmitidas. As germinativas, por sua vez, ocorrem em células que originam gametas, sendo, portanto, mutações que podem ser transmitidas à geração seguinte.

As mutações podem ser ainda gênicas ou cromossômicas. As mutações gênicas são aquelas em que as alterações ocorrem nos genes, e as cromossômicas são aquelas em que ocorrem alterações em partes inteiras de cromossomos.

→ Tipos de mutação gênica

As mutações gênicas podem ser classificadas em pontuais, por inserção e deleção.

• Mutação pontual: Essas mutações ocorrem quando apenas uma base é alterada. As mutações pontuais podem ser classificadas em silenciosas, missense e nonsense. As silenciosas são aquelas em que uma base é alterada, mas não afetam o aminoácido a ser produzido, ou seja, o código sofre alteração, porém, a proteína codificada é a mesma. Já nas mutações missense, o aminoácido da proteína é alterado, sendo produzido um diferente. A mutação nonsense, por sua vez, é aquela em que é produzido um códon de terminação, impedindo que a proteína seja produzida integralmente.

• Mutação por inserções e deleções: Nas mutações por inserção, adiciona-se um ou mais nucleotídeos ao DNA. Nas mutações por deleções, retira-se um nucleotídeo ou mais, o que causa alterações na composição da proteína.

→ Tipos de mutações cromossômicas

As mutações cromossômicas ou alterações cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais.

• Mutações numéricas: Essas alterações nada mais são que variações no número de cromossomos. As mutações numéricas podem afetar o número de genomas (euploidias) ou causar o surgimento ou aparecimento de cromossomos em um dos pares (aneuploidias). As euploidias são incomuns em humanos e normalmente causam a morte do embrião. As aneuploidias, por sua vez, ocorrem com maior frequência, como é o caso da Síndrome de Down, em que o indivíduo apresenta três cromossomos 21.

• Mutações estruturais: Essas mutações causam variações na estrutura dos cromossomos, afetando o arranjo ou o número de genes. Nesse caso, podem ser classificadas em deleção, duplicação, inversão e translocação. Na deleção, ocorre uma perda de uma porção do cromossomo, o que causa a diminuição de genes. Na duplicação, observa-se o aumento do cromossomo e a repetição de genes. Na inversão, ocorre a quebra e a inversão de um segmento do cromossomo. Na translocação, ocorre a troca de segmentos de cromossomos não homólogos. Como exemplo de mutações estruturais, podemos citar a síndrome de Cri du Chat, conhecida como Miado do Gato, um problema ocasionado por uma deleção que causa anomalias faciais e retardo mental.